קאַגרילינטידע איז אַ סינטעטיש פּעפּטייד וואָס מימיקס די קאַמף פון אַמילין, אַ האָרמאָנע סעקרעטעד דורך די פּאַנקרעאַס וואָס רעגיאַלייץ בלוט גלוקאָוס לעוועלס און אַפּעטיט.עס איז פארפאסט פון 38 אַמינאָ אַסאַדז און כּולל אַ דיסולפידע בונד.קאַגרילינטידע ביינדז צו ביידע אַמילין ראַסעפּטערז (AMYR) און קאַלסיטאָנין ראַסעפּטערז (CTR), וואָס זענען ג פּראָטעין-קאַפּט ראַסעפּטערז אויסגעדריקט אין פאַרשידן געוועבן, אַזאַ ווי די מאַרך, די פּאַנקרעאַס און די ביין.דורך אַקטאַווייטינג די ראַסעפּטערז, קאַגרילינטידע קענען רעדוצירן עסנוואַרג ינטייק, נידעריקער בלוט גלוקאָוס לעוועלס און פאַרגרעסערן ענערגיע העצאָע.קאַגרילינטידע איז ינוועסטאַגייטאַד ווי אַ פּאָטענציעל באַהאַנדלונג פֿאַר אַביסאַטי, אַ מעטאַבאַליק דיסאָרדער קעראַקטערייזד דורך וידעפדיק גוף פעט און געוואקסן ריזיקירן פון צוקערקרענק, קאַרדיאָווואַסקיאַלער קרענק און ראַק.קאַגרילינטידע האט געוויזן פּראַמאַסינג רעזולטאַטן אין כייַע שטודיום און קליניש טריאַלס, דעמאַנסטרייטינג באַטייטיק וואָג אָנווער און ימפּרוווד גלייסעמיק קאָנטראָל אין אַביס פּאַטיענץ מיט אָדער אָן טיפּ 2 צוקערקרענק.
פיגורע 1. האָמאָלאָגי מאָדעל פון קאַגרילינטידע (23) געבונדן צו AMY3R.(א) N-וואָקזאַל טייל פון 23 (בלוי) איז געשאפן דורך אַ אַמפיפּאַטהיק אַ-העליקס, טיף באַגראָבן אין די TM פעלד פון AMY3R, בשעת די C-וואָקזאַל טייל איז פּרעדיקטעד צו אַדאַפּט אַן עקסטענדעד קאַנפאָרמיישאַן וואָס ביינדז די עקסטראַסעללולאַר טייל פון די רעסעפּטאָר.(29,30) די פאַטי זויער אַטאַטשט צו די N-טערמינוס פון 23, פּראָלינע רעזאַדוז (וואָס מינאַמייז פיבריליישאַן), און די C-וואָקזאַל אַמידע (יקערדיק פֿאַר ריסעפּטער ביינדינג) זענען כיילייטיד אין שטעקן רעפּראַזאַנטיישאַנז.AMY3R איז געשאפן דורך CTR (גרוי) געבונדן צו RAMP3 (רעסעפּטאָר-אַקטיוויטעט מאַדאַפייינג פּראָטעין 3; מאַראַנץ).די סטראַקטשעראַל מאָדעל איז געווען באשאפן מיט די פאלגענדע מוסטער סטראַקטשערז: אַ קאָמפּלעקס סטרוקטור פון CGRP (קאַלסיטאָנין רעסעפּטאָר-ווי רעסעפּטאָר; פּדב קאָד 6E3Y) און אַן אַפּאָ קריסטאַל סטרוקטור פון די 23 באַקבאָון (פּדב קאָד 7BG0).(ב) פארגרעסער אַרויף פון 23 כיילייטינג די N-וואָקזאַל דיסולפידע בונד, אַן ינערלעך זאַלץ בריק צווישן רעזאַדו 14 און 17, אַ "לעוסינע זיפּפּער מאָטיף," און אַן ינערלעך הידראָגען בונד צווישן רעזאַדוז 4 און 11. (אַדאַפּטיד פון Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long אַקטינג אַמילין אַנאַלאָג. J Med Chem. 12 אויגוסט 2021; 64(15):11183-11194.)
עטלעכע בייאַלאַדזשיקאַל אַפּלאַקיישאַנז פון קאַגרילינטידע זענען:
קאַגרילינטידע קענען מאָדולירן די טעטיקייט פון נוראַנז אין די היפּאָטהאַמאַלוס, די מאַרך געגנט וואָס קאָנטראָלס אַפּעטיט און ענערגיע וואָג (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).קאַגרילינטידע קענען ינכיבאַט די פירינג פון אָרעקסיגענע נוראַנז, וואָס סטימולירן הונגער, און אַקטאַווייט אַנאָרעקסיגענע נוראַנז, וואָס פאַרשטיקן הונגער.פֿאַר בייַשפּיל, קאַגרילינטידע קענען רעדוצירן די אויסדרוק פון נעוראָפּעפּטידע י (נפּי) און אַגאָוטי-פֿאַרבונדענע פּעפּטייד (אַגרפּ), צוויי שטאַרק אָרעקסיגענע פּעפּטיידז, און פאַרגרעסערן די אויסדרוק פון פּראָאָפּיאָמעלאַנאָקאָרטין (POMC) און קאָוקיין- און אַמפעטאַמינע-רעגיאַלייטאַד טראַנסקריפּט (CART), צוויי אַנאָרעקסיגענע פּעפּטיידז, אין די אַרקיואַטע קערן פון די היפּאָטהאַמאַלוס (Roth et al., 2018, Physiol Behav).קאַגרילינטידע קענען אויך פאַרבעסערן די סאַטיאַטינג ווירקונג פון לעפּטין, אַ האָרמאָנע אַז סיגנאַלז די גוף ס ענערגיע סטאַטוס.לעפּטין איז סאַקריטאַד דורך אַדאַפּאָוס געוועב און ביינדז צו לעפּטין ראַסעפּטערז אויף היפּאָטהאַלאַמיק נוראַנז, ינכיבאַטינג אָרעקסיגענע נוראַנז און אַקטאַווייטינג אַנאָרעקסיגענע נוראַנז.קאַגרילינטידע קענען פאַרגרעסערן די סענסיטיוויטי פון לעפּטין ראַסעפּטערז און פאַרגרעסערן לעפּטין-ינדוסט אַקטאַוויישאַן פון סיגנאַל טראַנסדוסער און אַקטאַווייטער פון טראַנסקריפּציע 3 (STAT3), אַ טראַנסקריפּציע פאַקטאָר וואָס מידיייץ לעפּטין ס יפעקץ אויף דזשין אויסדרוק (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .די יפעקץ קענען רעדוצירן עסנוואַרג ינטייק און פאַרגרעסערן ענערגיע העצאָע, לידינג צו וואָג אָנווער.
פיגור 2. פוד ינטייק אין ראַץ נאָך סובקוטאַנעאָוס אַדמיניסטראַציע פון קאַגרילינטידע 23. (אַדאַפּטיד פון Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-acting Amylin Analog. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
קאַגרילינטידע קענען רעגולירן די ויסשיידונג פון ינסאַלאַן און גלוקאַגאָן, צוויי כאָרמאָונז וואָס קאָנטראָלירן בלוט גלוקאָוס לעוועלס.קאַגרילינטידע קענען ינכיבאַט די ויסשיידונג פון גלוקאַגאָן פון אַלף סעלז אין די פּאַנקרעאַס, וואָס פּריווענץ יבעריק גלוקאָוס פּראָדוקציע דורך די לעבער.גלוקאַגאָן איז אַ האָרמאָנע וואָס סטימיאַלייץ די ברייקדאַון פון גלייקאַדזשין און די סינטעז פון גלוקאָוס אין די לעבער, וואָס פאַרגרעסערן בלוט גלוקאָוס לעוועלס.קאַגרילינטידע קענען פאַרשטיקן גלוקאַגאָן ויסשיידונג דורך ביינדינג צו אַמילין ראַסעפּטערז און קאַלסיטאָנין ראַסעפּטערז אויף אַלף סעלז, וואָס זענען קאַפּאַלד מיט ינכיבאַטאָרי ג פּראָטעינס וואָס רעדוצירן סייקליק אַדענאָסינע מאָנאָפאָספאַטע (קאַמפּ) לעוועלס און קאַלסיום ינפלאַקס.קאַגרילינטידע קענען אויך פאַרגרעסערן ינסאַלאַן ויסשיידונג פון ביתא סעלז אין די פּאַנקרעאַס, וואָס ימפּרוווז גלוקאָוס אַפּטייק דורך מאַסאַלז און אַדאַפּאָוס געוועב.ינסולין איז אַ האָרמאָנע וואָס פּראַמאָוץ די סטאָרידזש פון גלוקאָוס ווי גלייקאַדזשין אין די לעבער און מאַסאַלז, און די קאַנווערזשאַן פון גלוקאָוס צו פאַטי אַסאַדז אין אַדאַפּאָוס געוועב, לאָוערינג בלוט גלוקאָוס לעוועלס.קאַגרילינטידע קענען פאַרבעסערן ינסאַלאַן ויסשיידונג דורך ביינדינג צו אַמילין ראַסעפּטערז און קאַלסיטאָנין ראַסעפּטערז אויף ביתא סעלז, וואָס זענען קאַפּאַלד צו סטימולאַטאָרי ג פּראָטעינס וואָס פאַרגרעסערן קאַמפּ לעוועלס און קאַלסיום ינפלאַקס.די יפעקץ קענען נידעריקער בלוט גלוקאָוס לעוועלס און פֿאַרבעסערן ינסאַלאַן סענסיטיוויטי, וואָס קענען פאַרמייַדן אָדער מייַכל טיפּ 2 צוקערקרענק (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
קאַגרילינטידע קענען אויך ווירקן די פאַנגקשאַנז פון אָסטעאָבלאַסץ און אָסטעאָקלאַסץ, צוויי טייפּס פון סעלז וואָס זענען ינוואַלווד אין ביין פאָרמירונג און רעסאָרפּטיאָן.אָסטעאָבלאַסץ זענען פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר פּראַדוסינג נייַ ביין מאַטריץ, בשעת אָסטעאָקלאַסץ זענען פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר ברייקינג אַלט ביין מאַטריץ.די וואָג צווישן אָסטעאָבלאַסץ און אָסטעאָקלאַסץ דיטערמאַנז די ביין מאַסע און שטאַרקייַט.קאַגרילינטידע קענען סטימולירן אָסטעאָבלאַס דיפערענשייישאַן און טעטיקייט, וואָס ינקריסאַז ביין פאָרמירונג.קאַגרילינטידע קענען בינדן צו אַמילין ראַסעפּטערז און קאַלסיטאָנין ראַסעפּטערז אויף אָסטעאָבלאַסץ, וואָס אַקטאַווייט ינטראַסעללולאַר סיגנאַלינג פּאַטווייז וואָס העכערן אָסטעאָבלאַס פּראָוליפעריישאַן, ניצל און מאַטריץ סינטעז (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).קאַגרילינטידע קענען אויך פאַרגרעסערן די אויסדרוק פון אָסטעאָקאַלסין, אַ מאַרקער פון אָסטעאָבלאַס מאַטשוריישאַן און פונקציע (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).קאַגרילינטידע קענען אויך ינכיבאַט אָסטעאָקלאַס דיפערענשייישאַן און טעטיקייט, וואָס דיקריסאַז ביין רעסאָרפּטיאָן.קאַגרילינטידע קענען בינדן צו אַמילין ראַסעפּטערז און קאַלסיטאָנין ראַסעפּטערז אויף אָסטעאָקלאַס פּריקערסערז, וואָס ינכיבאַט זייער פוסיאָן אין דערוואַקסן אָסטעאָקלאַסץ (Cornish et al., 2015).קאַגרילינטידע קענען אויך רעדוצירן די אויסדרוק פון טאַרטראַטע-קעגנשטעליק זויער פאָספאַטאַסע (טראַפּ), אַ מאַרקער פון אָסטעאָקלאַסט טעטיקייט און ביין רעסאָרפּטיאָן (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).די יפעקץ קענען פֿאַרבעסערן ביין מינעראַל געדיכטקייַט און פאַרמייַדן אָדער מייַכל אָסטיאַפּעראָוסיס, אַ צושטאַנד קעראַקטערייזד דורך נידעריק ביין מאַסע און געוואקסן בראָך ריזיקירן (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
